解密大脑的人

【编者按】在上海市科学技术委员会资助（项目编号：22DZ2304300）下，澎湃新闻对获得国家及上海市科技奖励的获奖成果进行科普化报道。

本文围绕2020年度上海市自然科学奖一等奖项目“视觉信息处理与行为发生的神经机制”展开，该项目由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心杜久林、穆宇、李莹、姚园园、张白冰完成。

中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心研究员杜久林。

没有人是一座孤岛。细胞，也是如此。神经元，即神经细胞，更甚。

杜久林的办公室在一排实验室中间。穿过长长的走廊，来到他办公室。电脑屏幕上闪烁着一个复杂、美妙的图像——紫色、蓝色、红色的光点点缀，荧光短线条彼此交错、连接，又分开枝杈，指向远方。

那是他和团队成员正在努力解开的神秘“宇宙”——大脑。他是中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心的研究员。

中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心杜久林研究组。

“我们都是带电体”

“人家原来说谈朋友（恋爱）来‘电’，其实很有道理。大脑里所有的信号处理都是以电的方式。本质上所有的信息流都是电信号的信息流。”杜久林说。

他进一步解释，但是外界的很多信号、感觉刺激多数不是电的形式，而是其他物理形式的，比如光的、机械力的、化学分子的。神经系统进化出一些细胞，能够把这些各种不同的物理能量转变成电信号，而大脑就处理电，是一个处理电的复杂系统，然后用电信号最终来支配肌肉细胞的收缩和舒张，支配人的行为、心理、生理活动等。所以，本质上来讲，我们都是一个带电体，用电信号打交道。

人是如何看到物体的？

这个过程有点复杂。

神经元是信息传递的“高速公路”、“电缆”。在大脑里，信息传递的过程一路火花带闪电，还有化学物质的产生和消耗，如五羟色胺、乙酰胆碱等；甚至“信息”是有形状的——不同的信息，会带来不同脑区的空间位置上不同神经元的电发放。

一束光经过物体表面，进入人的眼睛，落到视网膜上。在这里，物理信号被转化为神经信号，比如电火花。这些电信号被传入大脑的视觉中枢，描摹出物体的轮廓、形状、颜色、速度等。

1967年诺贝尔生理学或医学奖被授予了三位科学家——Ragnar Granit、Haldan Keffer Hartline 和 George Wald，以表彰他们对眼睛主要生理和化学视觉过程的发现。

其中，哈佛大学的生物学教授George Wald揭示了视网膜的化学组成，特别是视紫红质（rhodopsin）在光线下的变化。

1981年诺贝尔生理学或医学奖被授予David H. Hubel 和 Torsten N. Wiesel。他们观察不同形状和亮度的物体如何激活猫大脑皮层中的特定神经元，揭示了大脑视觉皮层是如何分级处理视觉信息的。

虽然在一瞬间我们就完成了“看见”这个过程，但至今人们还不清楚对颜色或色温的感知是如何实现的。更复杂的是，光子本身并没有颜色。不同颜色的光的差异仅仅在于波长。正如不同气味的化学分子本身并没有气味，但大脑赋予了它们万千不同。

0.1立方毫米的“宇宙”：从视觉和行为机制入手和解析

“一个成年人的大脑里面有接近1,000亿（1011）个神经元，它们形成的连接总数大约有百万亿个（1014），而且是有序的连接。银河系里面恒星的数量级也是千亿级别，这是外部宇宙。大脑其实是我们的内部宇宙。”杜久林说。

面对如此复杂的一个“内部宇宙”，我们如何解密其功能和工作原理？

他表示，视觉其实是研究大脑的一个窗口。

五、六万条体长仅3-5厘米的小鱼，组成了国内最大的斑马鱼研究平台之一，由杜久林课题组管理。这里也是全脑介观神经联接图谱研究平台（斑马鱼）。

斑马鱼早期的胚胎是透明的，成鱼全身布满多条深蓝色条纹，像是斑马一样，其基因和人类的相似度达到87％。它被称为“水中小白鼠”，作为模式动物，在揭开生命科学诸多奥秘的历程中为人类提供助攻。

杜久林表示，人类接收到的信息80%左右来自视觉。在神经科学领域，视觉研究一直占据着重要地位。“研究斑马鱼让我意识到，不能小瞧0.1立方毫米的迷你大脑，它可以撬动整个脑科学的发展历程。”

动物对不同感觉刺激的反应是生存的关键。以往的研究多集中在“感觉系统”的信息处理上，例如视觉通路如何加工形状、颜色、运动等信息。但感觉系统将信息处理后传入大脑，视觉刺激的行为意义如何被大脑处理，以及大脑如何根据这些意义调控行为尚不清楚。

为了揭开这一谜团，杜久林团队利用斑马鱼作为研究对象，采用了一系列先进的神经生物学研究技术，包括在体电生理记录、光遗传学激活和钙成像等技术。

作为视觉系统的第一站，长期以来，视网膜信号处理被认为是相对稳定，而没有可塑性。但杜久林研究组发现，视网膜突触传递具有神经活动依赖的长时程可塑性，从而动态调节视觉信号的处理，修正了传统的观点。

此外，杜久林研究组发现，大脑中免疫细胞-小胶质细胞会对视觉中枢神经元的视觉信号进行稳态调节。这一发现揭示了一种新的视觉信号的调控方式，被国际学术期刊《神经元》（Neuron）期刊评为领域近年最具有影响力的工作，被认为是揭开小胶质细胞生理功能的开创性工作。

亮或暗偏好是动物的本能行为。杜久林研究组发现，大脑左侧缰核通过接受双侧丘脑输入，在亮偏好行为中起枢纽作用，揭示了脊椎动物介导亮偏好行为的神经环路机制。

此外，大脑缰核与人类的情绪有关。杜久林表示，目前已有临床研究人员根据相关研究，开发利用特殊光照射方法对抑郁患者进行干预或治疗的方案。

斑马鱼对具有危险性的视觉刺激产生逃跑行为。他们研究发现，对这一行为的控制发生在从视觉信息传递到逃跑命令神经元的阶段。

研究进一步揭示，当斑马鱼接收非危险性视觉刺激时，多巴胺能神经元及其正向调控的抑制性神经元电活动增加，阻断了视觉信息的传递，使得斑马鱼不会因非危险刺激而逃跑。当斑马鱼接收到危险性视觉刺激时，这两种神经元的活动受到抑制，解除了视觉信息传递的抑制，斑马鱼产生逃跑反应。

多巴胺能神经元和后脑甘氨酸能抑制性神经元组成的功能模块，相当于“交通指挥员”，帮助动物在复杂的环境中做出正确的行为选择——是逃跑，还是留下来。这表明神经调质系统可以被感觉刺激调制，从而帮助动物产生相应的行为反应。

该研究增进了人们对感觉-运动信息转换控制神经机制的理解，以及对神经调质系统在行为选择中作用的认识。

视觉会影响听觉？在大脑中，视觉信号与其它感觉信号的跨膜态互作是动物感知复杂环境的基础。杜久林研究组发现，视觉信号通过激活下丘脑多巴胺神经元，调节听觉通路的信号编码和听觉行为的发生，阐明了视觉跨模态调节听觉功能的神经环路机制。

“既见森林，又见树木，甚或树叶”：从局部脑区迈向全脑解析

杜久林十分注重科学研究中的思想体系和技术体系的构建与发展，“要有思想地工作。每日投身工作之际，都需要保持深度思考；要在研究中逐步形成自己的研究体系，包括思想体系和实验体系”。

2006年1月1日，从美国留学归来的杜久林决定要建一个自己的研究体系。“既见森林，又见树木（神经元），甚或树叶”，是他的体系和策略。其中，“森林”是指全脑，“树木”是指神经元，树叶是指“突触”。

而他认为最重要是一个视角，或思维方式是，需要站在漫长的生物演化的未来时间节点上，以上帝视角，回头看看，重新审视、评估、考量自己正在进行研究和正在回答的问题，然后前行。

“现在神经科学的发展，客观上来讲，还处于对局部脑区有限维度的了解。某个脑区怎么样产生某个行为的，哪些神经元产生哪种行为。”“相当于春秋战国阶段一城一池的较量。”“做斑马鱼，并不是为了做斑马鱼。”杜久林说。

他希望通过对斑马鱼的研究，来了解神经系统的架构、功能和底层“游戏规则”，即算法。

人类大脑有接近1000亿个神经元，而斑马鱼大脑只有大约10万个神经元。而二者都是脊椎动物。

杜久林表示，在基因-信号通路-神经元形态与功能-神经环路等多个层次上，脊椎动物的大脑结构与功能具有高度的保守性。脑科学研究处于关键的历史拐点，正从聚焦于研究局部脑区推进到在全脑尺度上探索神经系统结构的设计原理和神经信息的处理机制。在实验观察方法和数据分析手段上，从宏观（脑区分辨率）、介观（细胞分辨率）、抑或微观（突触分辨率）层面上，斑马鱼是目前唯一一个可以从全脑尺度上解读脑工作原理的模式脊椎动物。

荧光标记的斑马鱼大脑。荧光标记的斑马鱼大脑。（绿色：神经细胞；红色/黄色：血管。）

一个透明或半透明的斑马鱼的大脑，经过处理，被切成薄如蝉翼甚至更薄的薄片。然后在电子显微镜下拍照，读取神经元的连接情况，绘图，并进行人工校对。

这将是第一个脊椎动物的全脑微观神经联接图谱。杜久林表示，谷歌等国际科技巨头也在抢时间，争夺这个“第一”。

因为是透明的，斑马鱼的全脑研究具有独特的优势。“对于很多动物不透明的大脑，目前的技术能够记录到神经元的范围是有限的。但斑马鱼不一样，在显微镜下面，它大脑里面所有的细胞一览无余。甚至10万个神经元，我们全部能看到。”他说。

仅用于呈现斑马鱼0.1立方毫米的大脑的图像数据，就有约250TB（太比特）。而这还只是一个静态的大脑构造的数据。

意识到斑马鱼的全脑研究优势时，很多技术还没有发展起来。他带领课题组成员一起闯难关，开发各种多学科交叉技术。

“我们刚刚开始做斑马鱼的时候，国际上大概只有十来个实验室做斑马鱼的神经系统功能研究。我们一边做科学研究，一边发展新的技术，然后推进自己科研，同时这个领域也会受益。”杜久林说。

如果知道一个发动机或发电机内线圈的缠绕方式，我们可以制作一台同样的装置吗？可以知道它的运行法则、规律，甚至“想法”吗？除非去尝试，否则没有人知道答案。

“有了这个数据以后，我们可以完全地还原一个复杂系统，一个能耗非常低、被优化了数亿年的智能系统——斑马鱼的大脑，然后用复杂系统的科学理论方法来分析其结构上的特点，研究其信息的编码、交流机制。”杜久林说，“实际上，我们看到10万个神经元的活动，是相当于鱼的世界都在里面。鱼的思想、所有肢体的运动，甚至内脏器官的运动，都蕴含在其中。”

神经科学研究领域面临的一个关键难题是大数据的实时处理。他解释说，一个米粒都要比斑马鱼大脑大很多倍。通过光学成像，斑马鱼大脑中获得的全脑神经活动的数据流量每一秒钟达到500GB数量级，需要快速地处理完，再反馈到控制器上。分析的目标是，信息在这个复杂系统里是怎么流动的？哪些细胞产生或调控它？电信号是从哪个脑区的哪个细胞接收来的，又送到哪个脑区的哪个细胞，最终作出了什么样的加工，控制了什么运动等？

“目前的神经科学研究主要是分析网络的节点活动，复杂系统则偏重分析网络中的信息流。复杂系统产生的数据，可以反映和提取该系统的特征。以后各个学科的发展普遍会涉及大数据的处理。不同学科、不同体系，都是一个具象化的复杂系统，是大数据产生及其应用的不同场景，或者讲大数据是其共同的一个抽象层面。” 杜久林说。

杜久林透露，“我们近期突破了一个技术难关——全脑神经细胞活动的大数据实时处理，并基于此技术，实现了大数据流的光学脑机接口；结合人工神经网络等技术，实现了大脑神经网络和人工神经网络的交互，从而将目前神经科学家普遍使用的开环实验范式升级到实时闭环研究新范式，这将会推动人工智能在神经科学研究中的应用（即AI4Neuroscience），同时也会促进神经科学研究对人工智能发展的作用（即Neuroscience4AI）。”