原创 雨山 第十一诊室
图片: 黄仔 | 撰稿: 雨山 | 责编: 雨山
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即使没有生病，几乎每个人都会在家里备上一些常用药品。一盒药里除了有药片，还有一张写着密密麻麻小字的说明书，但应该很少有人能把它仔细看完。
如果你完整浏览过，就会发现它不止告知了用量用法，还提示了「药物不良反应」。
每一种药品都有说明书，每一种药物都有不良反应。但是，只有一部分使用者会发生不良反应，而且类型和程度可能也不一样。
什么样的患者更容易发生不良反应？这是无法回答的问题，但是，已经有相当多研究证明，性别似乎在其中有着影响。
药物不良反应是什么？
世界卫生组织（WHO）把药物不良反应（ADR）定义为：「在正常治疗剂量下，药物产生的有害的、意想不到的反应。」
也就是说，药物不良反应并不是由于用错了药，或是用错了量导致的。即使我们按照正确的方法用药，药物的潜在不良反应仍然存在。
但是，大家也不必过分担忧，不是所有人都会产生药物不良反应。并且，流行病学研究显示，三分之一到一半的不良反应是可以预防的。
医生在开处方前会了解病人的基本身体情况、病史和用药史，从而调整治疗方案，避免某些不良反应发生。因此，一定要遵医嘱用药啊！
▲图片来源：tenor
根据中国国家药品监督管理局的分类，药品不良反应主要有以下几种情况：
副作用，指发生与治疗作用无关的反应。比如麻黄碱用来止咳的时候，同时可能造成失眠；
过敏反应。症状包括皮疹、瘙痒、发热，严重时可能引起休克甚至死亡；
毒性反应。由于患者对药物的敏感性增加，在治疗时出现过强的药理作用，造成的功能或器质性损伤；
后遗效应。停药之后药物仍然残存的生物效应，比如长期服用催眠类药物，第二天早上可能出现头晕、困倦、乏力等症状；
成瘾性与依赖性。阿片类药物可以止痛，让人产生舒服和愉悦的感受，反复使用可能使人产生耐药性，许多人为了获得同等的愉悦感会加大剂量，形成药物成瘾；
致畸作用。女性在怀孕期间服用某些药物可能导致胎儿发育异常；
致癌作用。由于药物或药物代谢产物诱发的机体组织癌变。
WHO等组织都在呼吁重视药物不良反应，保障患者的安全。与此同时，许多研究者在其中发现了性别带来的差异。
▲图片来源：tenor
女性的药物不良反应
在药物不良反应的历史上有一桩著名的丑闻——沙利度胺事件。
20世纪50年代末，46个国家的医生用沙利度胺为孕妇止吐，导致了大约1.2万畸形儿出生，以及数千次流产。
这些孩子肢体发育不全，手和脚直接连在身体上，看上去像海豹一样，因此这种畸形也被称为海豹肢症。
▲图片来源：Wikipedia
沙利度胺致畸事件让医学界注意到，药物施加在怀孕女性身上可能得到不同的结果。但是他们并没有就此重视药物对女性、尤其是特殊时期女性的影响。
相反，为了避免危害和医疗责任，美国食品药品监督管理局（FDA）决定将育龄女性排除在药物试验之外，而这可能又加剧了药物对女性的影响。
2019年发表在《柳叶刀》旗下杂志《eClinicalMedicine》上的一项研究，汇总分析了半个世纪以来全世界范围内的药物不良反应报告，发现女性报告出现药物不良反应的数量明显多于男性，在96%的国家中都是如此。
女性经历药物不良反应的风险是男性的1.5~1.7倍，并且她们更有可能因为继发的不良反应住院治疗。
按照(a)地区、(b)报告对象和(c)年龄分类的女性报告比例
▲图片来源：参考资料[3]
就拿我们平时可能会接触的药品来说，女性代谢安眠药的时间更长，晚上吃完第二天早上更容易困顿，如果此时开车或者做需要高度警觉的工作，容易发生危险。
FDA曾经对安眠药唑吡坦进行统计，发现15%的女性在服药8小时后仍然会出现驾驶障碍，在男性中这一比例是3%。
建议女生们在使用唑吡坦等安眠药后要更加关注自己的反应，如果有明显的困顿乏力等不适症状，不要在此时驾驶或做其他危险举动。
女性对阿片类药物的敏感度也更高，同等剂量下更容易出现呼吸抑制、恶心、呕吐等反应。
2001年美国政府问责局的报告显示，美国在1997~2000年之间从市场上撤下了10种药品，而其中8种都有明确证据表明它们对女性有更大的健康风险。
▲图片来源：GAO
曾经很长一段时间内，因为试验的草率、监管的漏洞，女性被迫承受了不必承受的痛苦。而更具有危害性的是，药品诞生过程包含了无数从业者无意识的歧视性忽视。
女性不是缩小版的男性
女性会受到更多药物不良反应影响，可能是由多方面原因导致的：
两性生理差异
药物在人体内被吸收、利用和代谢，与身体各个系统密切相关。而女性和男性在体重、脂肪分布、肝肾功能、胃肠道功能等方面有差异，这会影响女性代谢相同剂量药物的效率，从而可能引发药物不良反应。
一篇发表在《Biology of Sex Differences》上的论文，确定了76种（包括阿司匹林、肝素、一些抗抑郁药等）在代谢上有性别差异的药物，女性的代谢速度比男性慢，会使药物在女性体内停留更长时间。
将药物代谢的性别差异与不良反应的性别差异对比后，发现两种差异之间存在关联。在96%的病例中，代谢的不同导致了女性更容易出现药物不良反应。
▲图片来源：tenor
实验动物曾经的性别统治
女性代谢某些药物的速度更慢，但是许多药品都以相同的剂量出售。药物说明书的推荐用量一般分为成人和儿童两种，而这里的「成人」很可能指的是成年男性。
历史上有一段时间，药物试验更多地使用雄性。
2010年发表在《nature》上的一篇文章发现10个生物学科中有8个存在性别偏见，其中药理学排在第二名，关于药物对行为影响的啮齿动物研究几乎完全只用雄性。
这些研究几乎只有雄性的数据，最后却被当作有代表性的结果推广，女性的身体差异被忽视，随之而来的便是由差异导致的风险。
▲图片来源：参考资料[4]
这种情况后来也得到了改善，如今的实验当中无论是使用动物还是人，都需要平衡两性的数量。
诊疗中的性别歧视
最初，女性被认为是「有子宫的男性」。现代医学发展的基础围绕男性身体进行，关于女性的完整解剖学直到很久以后才出现。
这种性别歧视一直存在着，以至于到了2017年，在《Social Science & Medicine》的一篇论文中，仍然发现解剖学教科书里除了性别特殊的部分外，其余部分还是以男性为主，并且缺乏种族、年龄和身体类型的多样性。
对女性身体差异了解不足，不准确的判断就可能发生。有许多研究表明，女性和少数族裔更容易被误诊。
女性心脏病发作后的症状与男性有些不同，有许多非典型症状：腹痛、呼吸困难、消化不良等，并且很可能不会出现动脉阻塞，这让女性被误诊的可能性比男性高出50%。
女性的疼痛也更容易被认为是情绪化、脆弱导致的，从而延误治疗。一篇2018年的研究对比了慢性疼痛患者受到的不同对待。发现有慢性疼痛的男性通常被形容为「坚忍、耐受、勇敢」，而女性则被认为「情绪化、抱怨、装病、捏造疼痛」。
认为女性更情绪化的刻板印象可能导致对她们疼痛的怀疑，而女性得不到应有的治疗后，所产生的痛苦、抓狂等反应，又会反过来加深这种刻板印象。
这些误解和轻视，可能导致女性延误治疗，或者使用错误的、错量的方式，从而可能产生更多的药物不良反应。
▲图片来源：Unsplash
医学需要重视性别差异
其实，改变已经在慢慢发生。从1993年开始，FDA建议临床研究应该包括男性和女性数据。2017年，美国国立卫生研究院（NIH）要求申请者必须在研究中包括女性和男性参与者。
FDA在2024年又强调试验参与者应该考虑性别、种族、民族和年龄多样性。
要求每种药品都按照性别给药也许不现实，但是从药物试验开始，增加试验动物和人的多样性，从而在一些特殊药品上增加女性使用的说明，也让医生了解女性用药的差异，能在很大程度上避免女性出现药物不良反应。
除此之外，医学领域还提出另一种方式——药物基因组学（PGx），它研究的是一个人的基因组成如何影响他的身体处理药物。
简单来说就是精准医学、个性化治疗。只需要抽血或者提供口腔拭子，就能得到你个人的药物分解情况，从而开出更有效、不良反应更小的药物。
《柳叶刀》上的一项研究表明，按照PGx测试结果治疗的患者，与接受标准治疗的对照组相比，出现药物不良反应的概率比较低。
但是，PGx的使用目前还十分有限，只在艾滋病、某些癌症、抑郁症和心脏病药物中应用，并且对患者的健康状况有一定要求。不过前景很可观，可以持续期待~
▲图片来源：Unsplash
由于药物试验的改进和医学界性别意识增强，像曾经沙利度胺这样的恶性事件如今几乎不会发生了，药物使用的性别差异正在得到弥合~
但是，处于特殊时期的女性们，仍然应该格外注意用药安全，比如处于妊娠期、哺乳期甚至生理期时，一定要格外关注自己的反应，如有不适，及时就医。
女性的生理决定了代谢药物速率的差异，那么，医学要做的便是减少歧视，用后天的力量去尽量弥补，让女性得到更加安全的治疗~
早安，我爱这个世界。
参考文献
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[9] 国家药品监督管理局. 常见的药品不良反应有哪些[EB/OL]. (2017-10-24)[2025-01-02]. https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/kpzhsh/kpzhshyp/20171024172301335.html.
[10] 中国医药报. 药品不良反应也有性别之分[EB/OL]. (2014-06-06)[2025-01-02]. https://bk.cnpharm.com/zgyyb/2014/06/06/308473.html.
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